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Cell:揭秘心脏病发作后机体调节心脏疤痕组织生长的分子机制!_

发布日期:2020-07-15 00:28   来源:未知   阅读:

2020年7月11日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过对小鼠研究解释了为何有些人在心脏病发作后会比其他人留下更广泛的疤痕,研究者发现,一种名为5型胶原蛋白的特殊蛋白或在调节心脏疤痕组织的尺寸上扮演着关键角色,一旦形成,心脏疤痕组织将会终生存在,这就会降低心脏泵血的能力,从而增加剩余心肌的压力,疤痕组织尺寸越大的患者出现心率问题、心力衰竭和心脏猝死的风险就越大。

图片来源:University of California, Los Angeles

研究者Arjun Deb博士表示,两名心脏病发作程度相同的人最终会出现不同数量的疤痕组织,考虑到患者疤痕尺寸和存活率之间的关联,我们就想通过研究理解为何有些人心脏的疤痕组织要比其他人多,如果能够减少这种疤痕组织,研究人员或许就能提高患者的生存率。心脏病发作后,称之为成纤维细胞的结缔组织细胞就会分泌多种蛋白,这些蛋白结合在一起就会形成疤痕组织,这些蛋白质中绝大部分都是胶原蛋白,包括26型,其所有的功能就像胶水一样粘连在一起。

1型和3型胶原蛋白在未受损的心脏组织中大量存在,而且其也组成了97%的心脏疤痕组织,有意思的是,研究者观察到,在未受损的心脏中并不存在的多种胶原蛋白在疤痕组织中会大量存在,其中以5型胶原蛋白最为突出;为了确定胶原蛋白在疤痕形成过程中扮演的关键角色,研究人员对小鼠进行遗传工程化修饰使其在经历心脏损伤后疤痕组织中无法产生5型胶原蛋白,结果发现,正常情况下如果剔除胶原蛋白的话,研究者认为心脏中疤痕组织的产生就会大大减少,因为胶原蛋白会形成疤痕组织;然而研究人员发现了矛盾的结果,疤痕的实际尺寸增加了50%。

深入研究后,研究者发现,5型胶原蛋白能够调节疤痕组织的硬度,如果没有该蛋白,疤痕组织的硬度就会降低,从而更容易在心脏内因血流的力量而扩张;缺少5型胶原蛋白的疤痕组织就像橡胶一样柔韧,当心脏充满血液时,疤痕组织就像充气的橡胶皮球一样膨胀。研究者表示,这种扩张或许仅仅只是开始,分泌蛋白质的成纤维细胞会通过整合素对疤痕组织的扩张发出警告,细胞膜中的受体能够感知环境的改变并向细胞内发送信号来调整细胞的反应行为,接下来成纤维细胞就会分泌更多的蛋白质,从而试图加强疤痕组织并阻断其扩张,但如果没有5型胶原蛋白的话,疤痕组织的扩张和生长就会继续。

为了阻断这一循环,研究者测试了一种能干扰整合素信号的药物?西仑吉肽(cilengitide),作为癌症疗法,这种药物在3期临床试验中能安全用于人体中,研究者发现,利用西仑吉肽来治疗5型胶原蛋白缺失的小鼠就能干扰其机体中的反馈回路并减少疤痕尺寸,5型胶原蛋白的微妙表达差异或许就能帮助解释为何某些心脏病幸存者机体形成的疤痕要比其他人大;目前研究人员开发出了一种检测手段来识别机体中产生5型胶原蛋白水平较低的人群,诸如此类检测手段未来或有望用于精准化医学手段中来有效识别心脏病发作后易于发生心脏病疤痕尺寸增加的人群,以及那些能从药物西仑吉肽治疗中获益的人群。

目前研究人员正在联合研究寻找针对埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)患者的潜在直接临床应用手段,这是一种结缔组织疾病,主要特点为即使患者出现轻微损伤,其也会因为产生5型胶原蛋白基因发生突变而引起过度疤痕组织的产生;目前药物西仑吉肽尚未在人类机体中进行临床试验用于治疗过度疤痕组织的治疗手段,也并未得到FDA的批准。而研究人员开发的治疗失调伤口愈合的方法目前已经申请了相关专利。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Tomohiro Yokota, Jackie McCourt, Feiyang Ma, et al. Type V Collagen in Scar Tissue Regulates the Size of Scar after Heart Injury, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.030

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